கார்டியோவாஸ்குலர் மருந்தியல்: திறந்த அணுகல்

சுருக்கம்

ஒரு நாவல் ASK இன்ஹிபிட்டர் AGI-1067, ASK1 இலிருந்து தியோரெடாக்சின் பிரிவதைத் தடுப்பதன் மூலம் ASK1 இன் TLR-4-மத்தியஸ்த செயலாக்கத்தைத் தடுக்கிறது

லி ஒய், ஜெங் எஸ், லாங் எல், ஜென்னி சோ எச், ஜி டபிள்யூ மற்றும் மின் டபிள்யூ

பொதுவாக அழற்சி மற்றும் பெருந்தமனி தடிப்பு செயல்முறையை கட்டுப்படுத்தும் செல் வகை வாஸ்குலர் எண்டோடெலியல் செல் (EC) ஆகும், இது அழற்சிக்கு சார்பான மற்றும் பல்வேறு அழுத்தங்களால் கட்டுப்படுத்தப்படுகிறது. டோல்-லைக் ரிசெப்டர்-4 (TLR4) ஆனது பெருந்தமனி தடிப்புத் தோல் அழற்சியின் நோய்க்கிருமி உருவாக்கத்தில் ஒரு முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது, ஒரு பகுதியாக, அப்போப்டொசிஸ் சிக்னல்-ஒழுங்குபடுத்தும் கைனேஸ் 1 (ASK1) ஐ செயல்படுத்துவதன் மூலம் MAP கைனேஸ் பாதைகள் மற்றும் அழற்சி மரபணுக்களின் வெளிப்பாட்டை செயல்படுத்துகிறது. தற்போதைய ஆய்வில், AGI-1067 மனித EC இல் ASK1 இன் செயல்பாட்டைத் தடுப்பதன் மூலம் அழற்சி எதிர்ப்பு முகவராக செயல்படுகிறது என்ற கருதுகோளை நாங்கள் சோதிக்கிறோம். AGI-1067 உடன் மனித பெருநாடி எண்டோடெலியல் செல்களை முன்கூட்டியே சிகிச்சையளிப்பது TLR4 லிகண்ட் (LPS) தூண்டப்பட்ட ASK1 மற்றும் கீழ்நிலை p38 மற்றும் c-Jun N-terminal Kinase (JNK) MAP கைனேஸ்களைத் தடுக்கிறது. LPS ஆனது ASK1 இலிருந்து தியோரெடாக்சின்-1 (Trx1) மற்றும் 14-3-3 ஆகிய இரண்டு எண்டோஜெனஸ் இன்ஹிபிட்டர்களை பிரித்து, ASK1 தன்னியக்கத்திற்கு வழிவகுக்கிறது. சுவாரஸ்யமாக, AGI-1067 Trx1 இன் விலகலைத் தடுக்கிறது, ஆனால் ASK1 இலிருந்து 14-3-3 அல்ல. இருப்பினும், ASK1 இலிருந்து Trx1 விலகலை AGI-1067 மூலம் தடுப்பது, டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணிகள் c-Jun இன் LPS-மத்தியஸ்த பாஸ்போரிலேஷனை அடக்குவதற்கும், டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி 2 ஐ செயல்படுத்துவதற்கும் போதுமானது, மேலும் LPS-தூண்டப்பட்ட அழற்சி மரபணுக்களைத் தடுக்கிறது. , IL-6 மற்றும் மோனோசைட் வேதியியல் ஈர்ப்பு புரதம் 1. எங்கள் கண்டுபிடிப்புகள் TLR4-மத்தியஸ்தம் ASK1 செயல்பாட்டைத் தடுக்க, AGI-1067 ஒரு தனித்துவமான ASK1 தடுப்பானாக, அதன் அழற்சி எதிர்ப்பு பண்புகளுக்கு பங்களிக்கிறது.