மருத்துவ மற்றும் பரிசோதனை மருந்தியல் இதழ்

சுருக்கம்

ஒரு செயற்கை வேதியியல் அணுகுமுறை மூலம் அபிராடெரோனின் பல செயல்பாடுகளை தெளிவுபடுத்துதல்

மியோலிங் ஹி, பென் யி ட்யூ, ஸ்டீன் சிஒய், டாரில் ரைட்அவுட், சுமந்தா கே பால், ஜெர்மி ஓ ஜோன்ஸ்*

குறிக்கோள்: மெட்டாஸ்டேடிக் புரோஸ்டேட் புற்றுநோய்க்கு சிகிச்சையளிப்பதற்கான புதிய முகவர்களில் ஒரு வகை மருந்துகள் அடங்கும், அவை முதன்மையாக CYP17 என்சைமின் செயல்பாட்டைத் தடுப்பதன் மூலம் செயல்படுகின்றன, இதன் விளைவாக ஆண்ட்ரோஜன் தொகுப்பு குறைகிறது. அபிராடெரோன் மற்றும் தொடர்புடைய மூலக்கூறுகள் ஆண்ட்ரோஜன் ஏற்பியின் (AR) வெளிப்பாட்டைக் குறைப்பதாகவும், CYP17 தடுப்புக்கு கூடுதலாக அதன் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் செயல்பாட்டைத் தடுப்பதாகவும் காட்டப்பட்டுள்ளது. AR டவுன் ரெகுலேஷனை நிர்வகிக்கும் கட்டமைப்பு-செயல்பாட்டு உறவுகள் (SAR) CYP17 மற்றும் AR இன்ஹிபிஷனை விட குறைவாகவே புரிந்து கொள்ளப்படுகின்றன, எனவே AR கீழ் ஒழுங்குமுறையின் SAR ஐ நன்கு புரிந்துகொள்ளும் நோக்கத்துடன் அபிராடெரோன் டெரிவேடிவ்களை வடிவமைத்துள்ளோம்.
முறைகள்: C16 மற்றும் C17 நிலைகளில் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பிகளைக் கொண்ட நிறைவுறா, சுழற்சி மற்றும் அசைக்ளிக் மாற்றுகளுடன் 17 அபிராடெரோன் வழித்தோன்றல்களை ஒருங்கிணைத்தோம். CYP17 மற்றும் AR ஐத் தடுப்பதற்கும் AR வெளிப்பாட்டைக் குறைப்பதற்கும் இந்த சேர்மங்களின் திறனை நாங்கள் ஆய்வு செய்தோம்.
முடிவுகள்: அபிராடெரோன் மிகவும் சக்திவாய்ந்த AR டவுன் ரெகுலேட்டராக இருந்தபோதிலும், நிறைவுறா நைட்ரஜன் அல்லது ஆக்சிஜனில் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பி, AR டவுன்-ரெகுலேஷனுக்கு C17 இலிருந்து 4 முதல் 6 ஆங்ஸ்ட்ரோம்கள் தேவை என்பதைக் கண்டறிந்தோம், ஆனால் காட்டப்பட்டுள்ளபடி, ஹீட்டோரோசைக்ளிக் வளையம் தேவையில்லை. 4, 8 மற்றும் 10 சேர்மங்களின் செயல்பாட்டின் மூலம். செயலில் உள்ள AR கீழே உள்ள மாற்றுகளின் அளவு மற்றும் வடிவம் அபிராடெரோனில் உள்ள பைரிடின் வளையத்தை விட C17 க்கு அருகிலுள்ள பிணைப்பு தளம் கணிசமாக பெரியது என்று கட்டுப்பாட்டாளர்கள் குறிப்பிடுகின்றனர். AR ஐக் குறைக்கும் கலவையின் திறனுக்கும் CYP17 அல்லது AR டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் செயல்பாட்டைத் தடுக்கும் திறனுக்கும் இடையே எந்தத் தொடர்பும் இல்லை. AR டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனல் செயல்பாடு C17 இலிருந்து 2-3 angstroms ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு நன்கொடையாளர்களைக் கொண்ட மூலக்கூறுகளால் மிகவும் சக்திவாய்ந்த முறையில் தடுக்கப்பட்டது. C16 மாற்றீடுகளைக் கொண்ட மூலக்கூறுகள் AR டிரான்ஸ்கிரிப்ஷனைத் தடுக்கலாம், ஆனால் அவை 5, 13 மற்றும் 14 சேர்மங்களால் சுட்டிக்காட்டப்பட்டபடி, AR டவுன் ரெகுலேட்டர்களாக செயலற்றவையாக இருந்தன. C17 பிணைப்பு.
முடிவு: AR டவுன் ரெகுலேஷனுக்கான SARஐ நாங்கள் தீர்மானித்தோம். AR டவுன் ரெகுலேஷன் மற்றும் AR அல்லது CYP17 இன்ஹிபிஷனுக்கான SAR களுக்கு இடையே உள்ள முழுமையான தொடர்பு இல்லாதது இந்த நடவடிக்கைகளுக்கான செயல்களின் தனித்துவமான வழிமுறைகளை பரிந்துரைக்கிறது. AR டவுன் ரெகுலேஷனுக்கான SAR ஆனது, C17 இலிருந்து கூடுதல் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பு ஏற்பி பக்க சங்கிலிகள் 4-6 angstroms அபிராடெரோனின் செயல்பாட்டை மேம்படுத்தலாம் என்று கூறுகிறது.