உயிர் வேதியியல் & பகுப்பாய்வு உயிர்வேதியியல்

சுருக்கம்

PKA-Cαக்கான அகோனிஸ்ட்டை அடையாளம் காண மின்-பார்மகோஃபோர் அடிப்படையிலான மெய்நிகர் திரையிடல்

பிரதீப் நடராஜன், சந்தீப் ஸ்வர்கம், கனிபாக்கம் ஹேமா, பூமா வெங்கம்மா மற்றும் அமினேனி உமாமகேஸ்வரி

PKA-Cα தனித்தன்மை வாய்ந்த செயல்பாடுகளின் காரணமாக, நியூரான்களில் மாற்றாக டவு பிளவுபடுதலை ஒழுங்குபடுத்துகிறது, இது நியூரோபிப்ரில்லரி சிக்கல்கள் மற்றும் டவுபதிகளை உருவாக்குவதற்கு பங்களிக்கும் டௌவை ​​ஒருங்கிணைக்கிறது . PKACα GSK3β ஐயும் தடுக்கிறது, எனவே இது AD தலையீட்டிற்கான ஒரு சிகிச்சை இலக்காக உள்ளது. இந்த ஆய்வில், PKA-Cα அகோனிஸ்டுகளை முன்மொழிய இ-ஃபார்மகோஃபோர் மற்றும் பல நறுக்குதல் உத்திகள் பின்பற்றப்பட்டன. ஒன்பது இ-ஃபார்மகோபோர்கள் ஒன்பது இணை-படிக அமைப்புகளிலிருந்து உருவாக்கப்பட்டன, அதாவது PKA-Cα இன் உயிர்ச்சக்தியில் சம்பந்தப்பட்ட அனைத்து முக்கியமான மருந்தியல் அம்சங்களும் திறம்பட வரைபடமாக்கப்பட்டன. ரிஜிட் ரிசெப்டர் டோக்கிங் (RRD) PKA-Cα நோக்கி 3512 வடிவ திரையிடப்பட்ட கலவைகளைக் கொண்ட PKA-Cα ஆக்டிவேட்டர்களின் நூலகத்துடன் செய்யப்பட்டது. சிறந்த தடங்களைப் பெற, கப்பல்துறை வளாகங்கள் மேலும் QPLD, IFD மற்றும் MM-GBSA கணக்கீடுகளுக்கு உட்படுத்தப்பட்டன. PKA-Cα-lead1 கப்பல்துறை வளாகம் 50 ns MD உருவகப்படுத்துதல்களுக்கு உட்படுத்தப்பட்டது. பெறப்பட்ட 25 லீட்கள் மற்றும் 9 இணை-கிரிஸ்டல் லிகண்ட்களுக்கு இடையிலான ஒப்பீட்டு பகுப்பாய்வு மூன்று சிறந்த லீட்களை வெளிப்படுத்தியது. மூன்றில், லீட்1 ஆனது PKA-Cα நோக்கி சிறந்த பிணைப்பு நோக்குநிலையுடன் குறைந்த பிணைப்பு இலவச ஆற்றலுடன் குறைந்த நறுக்குதல் மதிப்பெண்ணைக் கொண்டுள்ளது. PKA-Cα-lead1 இடைவினைகளின் நிலைத்தன்மை 50 ns MD உருவகப்படுத்துதல்கள் மூலம் வெளிப்படுத்தப்பட்டது. எனவே ADME கணிப்புகள் மற்றும் RRD, QPLD, IFD மற்றும் MD உருவகப்படுத்துதல்களின் முடிவுகள், முன்மொழியப்பட்ட மூன்று லீட்கள் PKA-Cαக்கு ஒரு சக்திவாய்ந்த அகோனிஸ்டுகளாகப் பயன்படுத்தப்படலாம் என்பதை உறுதிப்படுத்தியது.