உயிர் வேதியியல் & பகுப்பாய்வு உயிர்வேதியியல்

சுருக்கம்

nNOS இன் நாவல் எதிரிகளை E-Pharmacophore மாதிரி உதவி கண்டுபிடிப்பு

நலமொலு ரவினா மதுலிதா, நடராஜன் பிரதீப், ஸ்வர்கம் சந்தீப், கனிபாகம் ஹேமா, பசலா சிரஞ்சீவி, கட்டாரி சுதீர் குமார் மற்றும் அமினேனி உமா-மகேஸ்வரி

நியூரானல் நைட்ரிக் ஆக்சைடு சின்தேஸ் (என்என்ஓஎஸ்) மூலம் தொகுக்கப்பட்ட நைட்ரிக் ஆக்சைடு (NO) ஒரு நரம்பியக்கடத்தியாக செயல்படுகிறது மற்றும் நரம்பியல் செயல்பாடுகளின் தொடரில் முக்கிய பங்கு வகிக்கிறது. நோயுற்ற நிலையில், செயல்படுத்தப்பட்ட nNOS நைட்ரோசைலேஷன் மற்றும் டவு புரதம் மற்றும் கிளைகோஜன் சின்தேஸ் கைனேஸ் 3 பீட்டா (GSK-3β) ஆகியவற்றின் பாஸ்போரிலேஷனை முறையே தூண்டுகிறது. டௌவின் ஹைப்பர் பாஸ்போரிலேஷன் டவ் ஒலிகோமரைசேஷனை துரிதப்படுத்துகிறது, இதன் விளைவாக நியூரோபிப்ரில்லரி டேங்கிள்ஸ் (NFT) உருவாகிறது, ஹிப்போகாம்பஸ் பகுதியில் நரம்பணு உயிரணு இறப்பை உறுதி செய்கிறது; அல்சைமர் நோயின் (AD) ஒரு தனிச்சிறப்பு. எனவே, nNOS ஐ நோக்கி தடுப்பானை வடிவமைப்பது nNOS ஆல் ஏற்படும் நரம்பியல் இழப்பைக் குறைக்கலாம். எனவே nNOS AD க்கு புத்துயிர் அளிக்கும் இலக்குகளில் ஒன்றாகும். தற்போதைய வேலையில், nNOS இன் முக்கியமான மருந்தியல் அம்சங்களை வரைபடமாக்க, nNOS இணை-படிக அமைப்பை (4D1N) பயன்படுத்தி ஒரு ஆற்றல்மிக்க உகந்த கட்டமைப்பு அடிப்படையிலான பார்மகோஃபோர் (இ-ஃபார்மகோஃபோர்) உருவாக்கப்பட்டது. ஒரு மில்லியனுக்கும் அதிகமான சேர்மங்களைக் கொண்ட உள் நூலகத்திற்கு எதிராக இ-ஃபார்மகோஃபோரைப் பயன்படுத்தி வடிவ அடிப்படையிலான ஒற்றுமைத் திரையிடல் 2701 சேர்மங்களின் நூலகத்தை உருவாக்கியது. ரிஜிட் ரிசெப்டர் டாக்கிங் (ஆர்ஆர்டி) பயன்படுத்தப்பட்டது மற்றும் அதைத் தொடர்ந்து மூலக்கூறு இயக்கவியல் மற்றும் பொதுமைப்படுத்தப்பட்ட பிறப்பு மற்றும் மேற்பரப்பு பகுதி (எம்எம்-ஜிபிஎஸ்ஏ) கணக்கீடு 22 என்என்ஓஎஸ் லிகண்ட்களை விளைவித்தது. லீட்களை வரையறுக்க, கப்பல்துறை வளாகங்கள் குவாண்டம்-போலரைஸ்டு லிகண்ட் டாக்கிங்கிற்கு (QPLD) உட்படுத்தப்பட்டன, அதைத் தொடர்ந்து இலவச ஆற்றல் கணக்கீடுகள் 3 லீட்களை வெளிப்படுத்தின. தற்போதுள்ள 1 தடுப்பானுடன் ஒப்பிடுகையில், இது குறைந்த பிணைப்பு ஆற்றல் மற்றும் சிறந்த பிணைப்புத் தொடர்புடன் மூன்று சிறந்த தடங்களை மறைத்தது. MM-GBSA கணக்கீடு மற்றும் மேலும் மூலக்கூறு இயக்கவியல் (MD) உருவகப்படுத்துதல்களுடன் 50 ns க்கு தீர்வு செய்யப்பட்ட மாதிரி அமைப்பில் தூண்டப்பட்ட பொருத்தம் நறுக்குதல் (IFD) சிறந்த முன்னணி உட்படுத்தப்பட்டது. சாத்தியமான ஆற்றல், ரூட் சராசரி சதுர விலகல் (RMSD) மற்றும் ரூட் சராசரி சதுர ஏற்ற இறக்கங்கள் (RMSF) முடிவுகள் 50 ns MD உருவகப்படுத்துதல்கள் முழுவதும் முன்னணி 1 தொடர்புகளின் நிலைத்தன்மையை வெளிப்படுத்துகின்றன. இவ்வாறு முன்மொழியப்பட்ட மூன்று லீட்கள் சாதகமான உறிஞ்சுதல் விநியோகம் வளர்சிதை மாற்றத்தை வெளியேற்றும் நச்சுத்தன்மை (ADME/T) பண்புகள் மற்றும் nNOS எதிரிகளை வடிவமைப்பதற்கான சாரக்கட்டுகளை வழங்குகின்றன.