ஜர்னல் ஆஃப் பார்மகோஜெனோமிக்ஸ் & பார்மகோபுரோட்டியோமிக்ஸ்

சுருக்கம்

லீஷ்மேனியா யூகாரியோடிக் மொழிபெயர்ப்பு துவக்க காரணி 4A ஐ இலக்காகக் கொண்டு மெய்நிகர் மற்றும் உயிர்வேதியியல் திரையிடல் மூலம் நாவல் லீஷ்மானிசைடல் மூலக்கூறுகளின் தேர்வு மற்றும் உயிர்வேதியியல் தன்மை

Yosser Zina Abdelkrim

லீஷ்மேனியாசிஸ் சிகிச்சைக்கான நாவல் சிறிய மற்றும் செயலில் உள்ள மூலக்கூறுகளை அடையாளம் காண்பது ஒரு ஆராய்ச்சி முன்னுரிமையாகும். இங்கே, லீஷ்மேனியா இன்ஃபாண்டம் துவக்க காரணி 4A (LieIF) ஐ இலக்காகக் கொண்ட சிலிகோ விசாரணைகள் மற்றும் சிறிய மூலக்கூறுகளின் மெய்நிகர் திரைகளை ஒரு சாத்தியமான மருந்து இலக்காக விரிவுபடுத்துகிறோம். LieIF ஆனது RNA ஹெலிகேஸ்களின் DEAD-box குடும்பத்தைச் சேர்ந்தது. டெட்-பாக்ஸ் புரோட்டீன்கள் மிகவும் பாதுகாக்கப்பட்ட மைய அமைப்பைக் கொண்டிருக்கின்றன, டம்பல் வடிவத்துடன் இரண்டு, மறுசீரமைப்பு புரதம் A (RecA) உடன் கட்டமைப்பு ஹோமோலஜியுடன் இணைக்கப்பட்ட களங்கள் உள்ளன
. இந்த மைய அமைப்பு ஏடிபி-சார்ந்த ஆர்என்ஏ-பிணைப்பு தொடர்பு, ஆர்என்ஏ-சார்ந்த ஏடிபேஸ் செயல்பாடு மற்றும் ஏடிபி-சார்ந்த ஆர்என்ஏ அன்வைண்டிங் செயல்பாடு ஆகியவற்றை வழங்குகிறது. LieIF ஐத் தடுக்கும் மூலக்கூறுகளைத் திரையிட மைக்ரோடிட்டர் தட்டுகளில் வண்ண அளவீட்டு மதிப்பீட்டை நிறுவ ATPase செயல்பாட்டைப் பயன்படுத்தினோம். விர்ச்சுவல் ஸ்கிரீனிங் மூலம் முன்னர் அடையாளம் காணப்பட்ட நூற்றுக்கணக்கான மூலக்கூறுகளை, நொதிச் செயல்பாட்டிற்கு முக்கியமான LieIF இல் உள்ள தளங்களுடன் பிணைக்கும் திறனுக்காக நாங்கள் திரையிட்டோம். நாங்கள் ஒரு சுவாரஸ்யமான தடுப்பானைக் கண்டுபிடித்தோம்:
1 μM LieIFக்கு 150 ± 15 μM இன் IC50 மதிப்புடன் 6-α/β-அமினோகொலஸ்டனால் . இந்த கலவை LieIF இன் RNA ஹெலிகேஸ் செயல்பாட்டையும் தடுக்கிறது. ஹெலிகேஸ் மதிப்பீடுகள் மற்றும் தனிப்பட்ட RecA போன்ற டொமைன்கள் மற்றும் பிற புரதங்களுடனான ATPase போட்டி சோதனைகள் LieIF இல் பல பிணைப்பு தளங்கள் இருப்பதையும், முதன்மை பிணைப்பு தளம் பாதுகாக்கப்பட்ட RNA- பிணைப்பு மையக்கருத்துகளை உள்ளடக்கிய டொமைன் 1 இல் இருப்பதையும் குறிக்கிறது. 6-α/β-அமினோகொலஸ்டனால் (6-α-அமினோகொலஸ்டனால் மற்றும் 6-கெட்டோகொலஸ்டனால்) அடையாளம் காணப்பட்ட பத்தில் இரண்டு இரசாயன ஒப்புமைகள் LieIF இன் ATPase செயல்பாட்டில் தடுப்பான் விளைவுகளைக் காட்டியது. பாலூட்டிகளின் eIF4A உடன் இதே போன்ற தடுப்பான் விளைவுகள் காணப்பட்டன, ஆனால் வெவ்வேறு எதிர்வினை சுயவிவரங்களுடன். மூன்று மூலக்கூறுகளும் ப்ரோமாஸ்டிகோட்கள் மற்றும் எல். இன்ஃபாண்டம் ஒட்டுண்ணிகளின் அமாஸ்டிகோட்களுக்கு எதிராக லீஷ்மேனியலுக்கு எதிரான செயல்பாட்டைக் காட்டின, மேலும் அவை மேக்ரோபேஜ்களை நோக்கி குறிப்பிடத்தக்க நச்சுத்தன்மையைக் காட்டின. இந்த ஆய்வு LieIF ஐ மருந்து இலக்காக சரிபார்ப்பதற்கான முதல் படியாக அமைகிறது. இது லீஷ்மேனியா மற்றும் பாலூட்டிகளின் eIF4A புரதங்களுக்கு இடையிலான உயிர்வேதியியல் வேறுபாடுகளை நிரூபிக்கிறது, குறிப்பாக ATPase மதிப்பீடுகளில் ரோகாக்லாமைடு இரண்டு புரதங்களையும் வித்தியாசமாக பாதிக்கிறது என்பதைக் காட்டுகிறது. முடிவாக, இந்த வேலை ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய லீஷ்மானிசைடல் மூலக்கூறை வழங்குகிறது: 6-அமினோகொலஸ்டனால் IC50 மதிப்பை 1 μM இன் இன்ட்ராசெல்லுலர் அமாஸ்டிகோட்களில், சிறிய நச்சுத்தன்மையுடன் மற்றும் 20க்கு மேல் தேர்ந்தெடுக்கும் குறியீட்டுடன் உள்ளது. மேலும் விசாரணை.