ஜர்னல் ஆஃப் பார்மகோஜெனோமிக்ஸ் & பார்மகோபுரோட்டியோமிக்ஸ்

சுருக்கம்

ToxTree: hERG மற்றும் Nav1.5 கார்டியோடாக்சிசிட்டியை கணிக்க விளக்கமளிக்கும் இயந்திர கற்றல் மாதிரிகள்

இஸ்ஸார் அரபு, கலீத் பரகாத்

மின்னழுத்தம்-கேட்டட் பொட்டாசியம் சேனல் (hERG) மற்றும் மின்னழுத்த-கேட்டட் சோடியம் சேனல் (Nav1.5) ஆகியவற்றின் மருந்து-மத்தியஸ்த முற்றுகை கடுமையான இருதய சிக்கல்களுக்கு வழிவகுக்கும். பல அங்கீகரிக்கப்பட்ட மருந்துகளிலிருந்து கார்டியோடாக்சிசிட்டி அடிக்கடி வெளிப்படுவதால், அவற்றின் பயன்பாட்டை நிறுத்துதல் அல்லது சில சமயங்களில் அவை சந்தையில் இருந்து விலகுதல் போன்றவற்றுக்கு வழிவகுத்ததால், இந்த அதிகரித்துவரும் கவலை மருந்து வளர்ச்சி அரங்கில் பிரதிபலித்தது. மருந்து கண்டுபிடிப்பு செயல்முறையின் தொடக்கத்தில் சாத்தியமான hERG மற்றும் Nav1.5 தடுப்பான்களை கணிப்பது இந்த சிக்கலை தீர்க்க முடியும், எனவே, பாதுகாப்பான மருந்துகளை உருவாக்குவதற்கான நேரத்தையும் விலையுயர்ந்த செலவையும் குறைக்கலாம். மருந்து வளர்ச்சியின் ஆரம்ப கட்டங்களில் சாத்தியமான hERG மற்றும் Nav1.5 தடுப்பான்களைக் களைவதற்கு சிலிகோ முன்கணிப்பு முறைகளைப் பயன்படுத்துவது ஒரு வேகமான மற்றும் செலவு குறைந்த அணுகுமுறையாகும். இங்கே, hERG மற்றும் Nav1.5 பொறுப்புக் கணிப்புகளுக்கு இரண்டு வலுவான 2D டிஸ்கிரிப்டர் அடிப்படையிலான QSAR முன்கணிப்பு மாதிரிகளை நாங்கள் அறிமுகப்படுத்துகிறோம். இயந்திரக் கற்றல் மாதிரிகள், ஒரு மருந்தின் ஆற்றல் மதிப்பைக் கணித்து, மூன்று வெவ்வேறு ஆற்றல் கட்-ஆஃப்களில் (அதாவது, 1 μM, 10 μM, மற்றும் 30 μM) பல்வகை வகைப்பாடு ஆகிய இரண்டிற்கும் பயிற்றுவிக்கப்பட்டன, அங்கு ToxTree-hERG வகைப்படுத்தி, ஒரு குழாய் ரேண்டம் ஃபாரஸ்ட் மாதிரிகள், 8380 தனித்துவமான மூலக்கூறு சேர்மங்களைக் கொண்ட பெரிய தரவுத்தொகுப்பில் பயிற்சியளிக்கப்பட்டது. ToxTree- Nav1.5 வகைப்படுத்தி, கர்னலைஸ் செய்யப்பட்ட SVM மாடல்களின் பைப்லைன், CheMBL மற்றும் PubChem இரண்டிலிருந்தும் பெறப்பட்ட 1550 தனித்தன்மை வாய்ந்த சேர்மங்களின் பெரிய கைமுறையாகத் தொகுக்கப்பட்ட தொகுப்பில் பயிற்சியளிக்கப்பட்டது. HERG மாதிரியானது Q4=74.5% மல்டிகிளாஸ் துல்லியத்தையும் Q2=93.2%, உணர்திறன்=98.7%, தனித்தன்மை=75%, MCC=80.3%, மற்றும் CCR=86.8% என்ற பைனரி வகைப்பாடு செயல்திறனையும் வெளிப்புற சோதனைத் தொகுப்பில் அளித்தது. N=499 கலவைகள். முன்மொழியப்பட்ட தூண்டியானது அதிநவீன வெளியிடப்பட்ட மாதிரி மற்றும் ஏற்கனவே உள்ள பிற கருவிகளின் பெரும்பாலான அளவீடுகளை விஞ்சியது. கூடுதலாக, Q4=74.9% ஐ அடைவதற்கான முதல் Nav1.5 பொறுப்பு முன்கணிப்பு மாதிரியையும் Q2=86.7% என்ற பைனரி வகைப்பாட்டையும் MCC=71.2% மற்றும் F1=89.7% உடன் 173 தனித்துவமான கலவைகளின் வெளிப்புற சோதனைத் தொகுப்பில் மதிப்பீடு செய்கிறோம். இந்த திட்டத்தில் பயன்படுத்தப்படும் க்யூரேட்டட் தரவுத்தொகுப்புகள் ஆராய்ச்சி சமூகத்திற்கு பொதுவில் கிடைக்கும்.